Terapie geniche : nuove frontiere della medicina
Dott. PierGiulio Rossini
In passato, la malattia era vissuta dagli uomini come una punizione inflitta dalle divinità.
La punizione poteva investire un singolo individuo, reo di qualche terribile colpa verso altri individui o, più spesso, di avere infranto tabù inviolabili. Non soltanto le malattie, ma anche le deformità fisiche (la gobba, il rachitismo, ecc.) vengono collegate e attribuite a “deformità” morali dell’individuo. È per questo motivo che in quasi tutte le società antiche o primitive i gobbi e i deformi rappresentano un elemento disturbatore e pauroso, come se, essendo perseguitati dalle stesse divinità, non potessero far parte della comunità come tutti gli altri.
Talvolta la punizione è collettiva, di massa. In questo caso un’intera città o un’intera popolazione può subire la collera degli dei. Tra gli esempi più lampanti a questo riguardo abbiamo le numerose punizioni divine raccontate nell’Antico Testamento: intere città distrutte da Dio perché colpevoli di offendere la morale (Sodoma e Gomorra) oppure popolazioni annientate da calamità naturali o malattie (gli Egiziani di Mosè).
Le malattie più diffuse, nella realtà come nell’immaginario letterario, erano la lebbra, il vaiolo, la sifilide: non a caso malattie che sfigurano fisicamente e che erano considerate come la conseguenza evidente di una deformazione morale.
Esiste una malattia tanto diffusa quanto grave. Si chiama tumore, cancro, neoplasia ma in realtà ha tanti nomi diversi e c’è chi la chiama “amico Fritz” o “alieno”
A che punto sono le ricerche sui tumori ?
Le terapie immuno-oncologiche fanno parte della famiglia delle immunoterapie antitumorali. Sono farmaci particolari che agiscono sul sistema immunitario dell’organismo per stimolarlo ad attaccare le cellule tumorali. Il sistema immunitario è il sistema di difesa naturale del nostro organismo, proteggendolo da infezioni e malattie. Quando un organismo estraneo, ad esempio un batterio, entra nel nostro corpo, il sistema immunitario lo riconosce e lo attacca, impedendogli di causare un danno. Questo processo prende il nome di risposta immunitaria. Le cellule tumorali sono molto diverse dalle cellule normali dell’organismo perché hanno un codice genetico (DNA) danneggiato, e per questo motivo si riproducono in modo incontrollato. Il sistema immunitario è di solito abbastanza forte da attaccarle quando è in grado di riconoscerle. Tuttavia, le cellule tumorali spesso riescono a mascherarsi, assumendo l’aspetto di cellule normali, e ingannano in questo modo il sistema immunitario che non le riconosce come pericolose. Inoltre, come i virus, le cellule tumorali possono mutare, ossia cambiare, nel tempo, e quindi sfuggire alla risposta immunitaria. Le terapie immuno-oncologiche attivano il sistema immunitario, mettendolo nella condizione di riconoscere e attaccare le cellule tumorali, come anche di tenerne sotto controllo la crescita talvolta per molti anni dopo la sospensione della terapia.
Sfuggendo al controllo del sistema immunitario, le cellule tumorali sono in grado di crescere, moltiplicarsi e diffondersi in tutto l’organismo. A quel punto il tumore diventa visibile in differenti parti del corpo. Le terapie immuno-oncologiche agiscono su meccanismi differenti della risposta immunitaria per ripristinare la capacità del sistema immunitario ad attaccare ed eliminare le cellule tumorali. Per farlo utilizzano diverse strategie:
- stimolano il sistema immunitario a liberarsi delle cellule tumorali, e
- inibiscono la capacità delle cellule tumorali di sfuggire al controllo del sistema immunitario rimuovendo dei freni che esse usano per rallentare l’azione delle cellule del sistema immunitario. (1)
A Padova, è stata scoperta la molecola killer che uccide i tumori :
Una ricerca italo-tedesca condotta dall’Università di Padova ha sintetizzato una molecole che attacca solo le cellule malate, pomendo le basi per una nuova terapia anti-tumorale.
Sono state sintetizzate delle molecole in grado di “uccidere” le cellule malate: una ricerca dell’Università di Padova pone le basi per una nuova terapia anti-tumorale.
Si tratta di uno studio italo-tedesco, coordinato dall’università di Padova: “Direct pharmacological targeting of a mitochondrial ion channel selectively kills tumor cells in vivo” di Leanza, Romio e colleghi, pubblicato sulla prestigiosa rivista Cancer Cell. La ricerca è stata condotta da un gruppo di ricercatori italiani (prof.ssa Szabo, prof.ssa Paradisi, prof. Semenzato e dr. Zoratti) e tedeschi, coordinato da Ildiko Szabo del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, e ha ricevuto il contributo di AIRC, MIUR, Regione Veneto, European Molecular Biology Organization e del Marie-Curie European trainig network.
Come funzionano le “molecole killer”
I ricercatori hanno sintetizzato delle nuove molecole che bloccano farmacologicamente il funzionamento del canale ionico Kv1.3 mitocondriale e causano l’alterazione della funzioni dei mitocondri: queste molecole sono in grado di causare nelle cellule tumorali che esprimono la proteina Kv1.3 un’eccessiva produzione di radicali liberi dell’ossigeno. Ciò provoca un forte stress ossidativo nelle cellule cancerose, ma risparmia le cellule sane.
Gli esperimenti
“I composti progettati e sintetizzati dal nostro gruppo di ricerca – spiega la prof.ssa Szabo – portano alla morte delle cellule tumorali in esperimenti di laboratorio in cellule isolate, anche quando queste sono resistenti ai chemioterapici. Le cellule sane invece sono risparmiate, sia perché il canale ionico è presente in quantità più basse, sia per via della limitata produzione di radicali liberi dell’ossigeno. I nuovi composti sintetizzati eliminano quasi del tutto le cellule B leucemiche che sono state utilizzate in laboratorio e sono state ottenute da pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, una delle malattie ematologiche più diffuse nel mondo occidentale. Nel sangue ottenuto dallo stesso paziente solo i linfociti B patologici vengono eliminati, mentre i linfociti T sani, importanti per la difesa immunitaria, rimangono inalterati, dimostrando l’azione selettiva dei composti verso le cellule tumorali”.
“Inoltre – continua la prof.ssa Szabo – abbiamo ottenuto risultati molto promettenti anche in topi di laboratorio, sia per il melanoma sia per l’adenocarcinoma del dotto pancreatico, i quali rappresentano due tipi di tumori con prognosi sfavorevole. In entrambi i casi è stata osservata una significativa riduzione del volume tumorale (rispettivamente del 90% e del 60%), senza alcun effetto collaterale per gli animali. In particolare negli animali è stata preservata la funzionalità cardiaca e immunitaria che sono spesso compromesse in seguito ai cicli di chemioterapia”.
La nuova terapia
Questi risultati aprono la strada per una nuova terapia anti-tumorale. Il vantaggio dei nuovi composti, rispetto ai chemioterapici, è che agiscono attivamente uccidendo le cellule cancerose, tramite l’induzione di un malfunzionamento dei mitocondri, indipendentemente dalle molecole di segnalazione e dalle attività degli oncosoppressori, spesso alterate nelle cellule tumorali. A patto, naturalmente, che esse esprimano il canale Kv1.3 nei mitocondri.
Il Kv1.3 è un canale ionico che permette il passaggio selettivo di ioni potassio attraverso membrane biologiche. Si tratta di una proteina che forma un canale funzionale quando si trova nella forma tetramerica ed è presente ad alte concentrazioni in vari tipi di tumori. In particolare, Kv1.3 è presente negli organelli subcellulari che producono l’Atp, precisamente nei mitocondri, dove regola il funzionamento dell’organello. I mitocondri sono ottimi bersagli per la cura dei tumori perché, oltre a essere le centrali energetiche delle cellule, hanno un ruolo importante nel determinare il destino delle cellule cancerose.(2)
Quando l’hanno ideata, la terapia genica sembrava destinata a curare ogni difetto genetico. Poi si è visto che non era così facile. E quando iniziavano ad arrivare i primi successi, c’è stata la doccia fredda delle SCID (Severe combined immunodeficiency): immunodeficienze congenite che guarivano introducendo nei malati il gene sano, finché non si è visto che alcuni di loro si ammalavano di leucemia. Così si è tornati a studiare per mettere a punto terapie più sicure, che da qualche anno stanno finalmente approdando sul mercato, nel 2012 il debutto in Europa. Tutte sono però per malattie molto rare.
Ora la situazione inizia a cambiare: segnali positivi arrivano anche per malattie comuni. L’ultimo giunge sul “New England Journal of Medicine” da una protagonista di queste ricerche, Marina Cavazzana, dell’Hôpital Necker-Enfants malades di Parigi: un malato di anemia falciforme vive da oltre un anno una vita normale, senza più sintomi né bisogno di cure.
La terapia genica potrà quindi trattare malattie diffuse è questo il grande passo: affrontare una malattia che tocca milioni di persone. Oggi l’anemia falciforme si può guarire solo con il trapianto di midollo osseo, ma meno di un malato su cinque ha donatori compatibili. La terapia genica sarebbe applicabile a chiunque, quindi speriamo di poterla rendere disponibile entro pochi anni.
L’anemia falciforme dipende da una mutazione nella beta globina, una subunità dell’emoglobina. L’emoglobina mutata forma aggregati che fanno distorcere i globuli rossi nella tipica forma a falce, portando a occlusioni dei piccoli vasi sanguigni che causano i gravi disturbi. Per curarla, in un ragazzo di 13 anni .E’stato è preso dal midollo osseo le staminali e vi sono state aggiunte una copia sana del gene per la beta globina. Per la precisione, una variante di beta globina che contrasta la tendenza ad aggregarsi della forma malata (che il giovane continua a produrre). Qundi sono state trapiantate le staminali modificate nel ragazzo. Che ora, a 15 mesi dall’intervento, fa una vita sostanzialmente normale senza più sintomi della malattia né bisogno di analgesici, altri farmaci o trasfusioni. In pratica per quanto riguarda l’emoglobina, l’ossigenazione del sangue e la distorsione dei globuli rossi è diventato come la madre, una eterozigote portatrice sana. Se il risultato si manterrà nel tempo, il ragazzo si sarà liberato dai sintomi e dalle complicazioni della malattia.
In passato, con altre terapie, ci sono stati molti problemi, ci si riferisce ai trial che è stato condotto intorno al 2000 per bambini con la SCID, una grave immunodeficienza dovuta a una mutazione genica. In realtà già allora la terapia funzionava, perché correggeva l’immunodeficienza in quasi tutti i bambini. Ma il guaio era la sicurezza, perché in circa un quarto dei piccoli ha causato leucemie. Ora però è stato capito, almeno in parte, da che cosa dipendeva e dal 2006 usiamo un nuovo vettore. Così il problema sembra superato. Nel mondo ormai sono stati trattati 130-150 pazienti con varie malattie e in nessuno si sono visti effetti tossici della terapia genica. Anche sulla SCID abbiamo effettuato un secondo trial dimostrando che il nuovo protocollo è efficace come il precedente ma senza gli effetti nocivi.
Il motivo è che da un lato per inserire i geni terapeutici nel genoma delle cellule usiamo vettori diversi, i lentivirus. A differenza di quelli usati in precedenza, questi vettori non tendono a inserirsi nelle regioni che controllano l’espressione dei geni, dove possono alterare l’attività di geni cruciali e causare tumori. Dall’altro lato usiamo altri promotori del gene terapeutico, cioè le sequenze che fanno sì che il gene si attivi, che a differenza dei precedenti non hanno la capacità di attivare anche altri geni vicini a dove il vettore si integra, e quindi, di nuovo, di attivare impropriamente i geni sbagliati.
Com’è ovvio si dovranno continuare le sperimentazioni su più malati e osservarli per tempi più lunghi per confermare i benefici e l’assenza di seri rischi. Ma le premesse sono buone e non intravedo problemi che mi facciano temere che le cose possano andare male. Stiamo già trattando altri malati e confidiamo di completare la fase di ricerca al massimo entro cinque anni.
Sono cure costose, si conta su due fattori. Intanto i brevetti sui lentivirus scadono fra due anni, quindi presto anche altre case farmaceutiche potranno produrre i vettori e credo che questo abbasserà i costi a meno della metà. Inoltre stiamo cercando di automatizzare il processo per renderlo disponibile «chiavi in mano» a moltissimi ospedali.
Oggi la procedura richiede laboratori sofisticati dai costi altissimi, con numeroso personale altamente qualificato per la manipolazione di organismi geneticamente modificati. Noi, in collaborazione con un industriale, stiamo tentando di mettere a punto un metodo automatico grazie a cui le cellule staminali del sangue sono introdotte in una macchina e ne escono già modificate, con il gene terapeutico introdotto nel loro genoma. Così anche gli ospedali che non hanno strutture costose potranno usare questa terapia.
La CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats )
Potrebbe essere una svolta anche per le terapie geniche ,si sta lavorando anche in Italia come molti altri gruppi nel mondo. Poiché la CRISPR permette di introdurre modifiche precise nel DNA, si potrebbe usare per correggere il gene mutato, anziché aggiungerne una versione sana come facciamo adesso. Ma restano molti ostacoli tecnici da risolvere, non si riesce ancora a ottenere una correzione in un numero sufficiente di cellule.
Si sta lavorando con protocolli simili su un’altra anemia ereditaria diffusa, la beta talassemia, e ci sono stati risultati analoghi. Altri gruppi lavorano ad altre malattie numericamente importanti come la fibrosi cistica. Certo, le malattie del sangue sono più facili da affrontare perché è più semplice prelevare le cellule del midollo osseo, manipolarle in laboratorio e reintrodurle, ma anche sulle altre si stanno facendo progressi. Più a lungo termine, stiamo lavorando a un nuovo protocollo sull’AIDS: un autotrapianto che renda le cellule bersaglio resistenti all’infezione. Siamo ancora agli studi preclinici, ma ci tengo molto visto l’alto numero di malati. Se funzionasse potrebbe essere una cura risolutiva.(3)
Nuova terapia genica: trasforma i linfociti in killer del cancro
Negli Usa autorizzato una nuova classe di terapia genica. Trasforma le cellule del sistema immunitario del paziente in spietati killer del cancro
Dagli Stati Uniti arriva una grande rivoluzione che può realmente contribuire a sconfiggere il tumore.
La Food and Drug Administration ha, infatti, autorizzato una nuova classe di terapia genetica per trasformare le cellule del sistema immunitario (linfociti) del paziente in spietati killer del cancro. La terapia, chiamata “Yescarta” e prodotta dalla Kite Pharma, è stata autorizzata per gli adulti affetti da neoplasie maligne del tessuto linfatico (il linfoma non-Hodgkin) che sono già stati sottoposti ad almeno due trattamenti chemioterapici senza alcun beneficio.
“Il trattamento genetico – spiegano i ricercatori – trasforma le cellule del paziente in un ‘farmaco vivente’ che attacca le cellule cancerogene“. Si tratta di un nuovo sviluppo della promettente ricerca nel settore dell’immunoterapia che usa farmaci o modifiche genetiche per “inserire il turbo nel sistema immunitario”. Solo negli Stati Uniti, secondo il New York Times, almeno 3.500 pazienti potrebbero essere trattati con la nuova terapia genica che ha un costo di 373mila dollari. Terapia che va studiata e calibrata per ogni singolo paziente, avendo tutti un sistema immunitario diverso.
La cura era stata inizialmente studiata dal National Cancer Institute che nel 2012 ha fatto un accordo con la Kite Pharma. Il colosso farmaceutico ha così fornito i fondi per trasformare la teoria in realtà ed ottenerne poi i diritti di sfruttamento. Proprio grazie alle indiscrezioni sulla nuova terapia, che si trovava in attesa del via libera della Food and Drug Administration, la Kite Pharma è stata acquistata dalla Gilead per 11,9 milairdi di dollari. Lo Yescarta è il secondo trattamento genico autorizzato dall’ente americano. Il primo, il Kymriah della Novartis, è stato approvato lo scorso agosto e riguarda i bambini e i giovani con forme aggressive di leucemia. Un ciclo di Kymriah costa 475mila dollari ma Novartis ha promesso che sarà gratis per quei pazienti che non mostreranno miglioramenti entro un mese.(4)
Scoperte molecole capaci di colpire con precisione le cellule tumorali
Si apre la strada a una categoria emergente di farmaci, estremamente innovativi, che consentiranno di personalizzare la terapia, paziente per paziente e tumore per tumore
Nel nostro organismo ci sono delle molecole di Rna che fanno scattare l’allarme quando il Dna delle cellule subisce dei danni. Nelle cellule tumorali ciò succede di frequente e la cellula cerca di ripararsi per continuare a diffondersi. Ora si è compiuto un passo avanti nella conoscenza di questi meccanismi e si apre la speranza di poterli bloccare e facilitando, poi, la lotta contro il tumore. A tal fine i ricercatori dell’Ifom (Istituto Firc di oncologia molecolare) e dell’Igm-Cnr di Pavia hanno disegnato nuove molecole, battezzate “antisenso”, che «hanno l’abilità straordinaria di legare una sequenza di Rna complementare agli Rna segnalatori identificati e da colpire» spiega Flavia Michelini, prima autrice dello studio pubblicato su Nature Cell Biology.
Azione specifica
«In questo modo le molecole antisenso — aggiunge la ricercatrice — impediscono il lancio dei messaggi e soprattutto gli interventi di riparazione del genoma. La loro azione è mirata a specifiche lesioni del Dna e non interferisce con altri processi della cellula». Per fare un esempio legato alla domotica, la cellula è vista come una casa intelligente dove, con un telecomando, si possono disattivare le funzioni degli elettrodomestici che non interessano. I ricercatori possono dunque esercitare, attraverso le molecole antisenso, un’azione specifica colpendo con precisione l’azione negativa delle cellule tumorali.
Le prospettive
«Le nuove molecole — precisa Fabrizio d’Adda di Fagagna, alla guida del gruppo di 14 ricercatori protagonisti della ricerca — costituiscono la base di una categoria emergente di farmaci, estremamente innovativa per personalizzare la terapia, paziente per paziente e tumore per tumore, e aprire la strada a una medicina più precisa e meno tossica. Ora mentre approfondiamo ulteriormente questi meccanismi stiamo anche cercando di individuare quelle classi di tumori che accumulano preferenzialmente danni in alcuni punti del genoma, in modo da colpirli selettivamente. Nell’esplorazione di specifiche applicazioni terapeutiche sarà strategico il supporto di BiovelocITA, il primo acceleratore italiano dedicato al settore biotech». Lo studio è stato realizzato con il contributo, in particolare, della Commissione Europea (European Research Council advanced grant), di AIRC, del progetto EPIGEN e con la collaborazione dei ricercatori dell’Università del Michigan e del Mechanobiology Institute di Singapore. (5)
Bibliografia
- https://www.aimac.it/cura-tumore
- Alessia Albertin, Il Giornale .it ,Mar, 11/04/2017
- Avery D. Posey Jr. ,Carl H. June e Bruce L. Lvine ,Le Scienze n. 585 maggio 2017 pag. 58-63
- Giovanni Neve, Il Giornale .it , Gio, 19/10/2017
Giovanni Caprara ,Corriere.it , 30 novembre 2017
