Dott. PierGiulio Rossini

La differenza tra microbiota e microbioma
Sebbene spesso vengono utilizzati come sinonimi, microbioma e microbiota indicano due concetti diversi
Per microbioma si intende la popolazione di microorganismi (batteri, funghi, protozoi e virus) che colonizza un ambiente in un determinato tempo.
Per microbioma si intende la totalità del patrimonio genetico espresso dal microbiota. Ogni organismo vivente ha il suo genoma: il microbioma è il genoma del microbiota, il patrimonio genetico di tutto il complesso dei microorganismi presenti nell’organismo.
Che cosa è il microbiota umano
Con microbioma umano si intende la totalità dei microorganismi concentrati in prevalenza nell’intestino che ,in maniera fisiologica e talvolta patologica , vivono in simbiosi con l’organismo con caratteristiche di unicità per ogni individuo . Il corpo umano , a eccezione di cervello e sistema circolatorio , ospita miliardi di microrganismi di circa 1000 specie microbiche diverse . Le specie microbiche più rappresentate sono :Firmicutes (30 – 50 %), tra cui Clostridium Ccoccoides e Leptum , Enterococcus, Faecalibacterium Praunzii, Lactobacilli, Streptococcus Thermophilius; Bacteriodes (20-35%) , tra cui Bacteroides Thetaiotaomicron ;Actino bacteria (5%) , come il Bifidobacterium;Verrucomicrobia (1%) , tra cui l’Akkermansia ; Proteobacteria (8-10%), come l’Escherichia Coli e l’Helicobacter. Il microbioma è considerato la parte variabile del nostro genoma , in grado di adattarsi all’ambiente esterno . Il microbiota, infatti, si è modificato e si modifica nel corso dell’evoluzione in simbiosi con l’ospite , permettendo all’uomo di adattarsi alle varie condizioni di vita.

Quali sono le funzioni di un microbiota
Le funzioni più rilevanti del microbiota sono cinque.
• La funzione di barriera alla colonizzazione di agenti patogeni attraverso la produzione di antibiotici naturali , la competizione con nutrienti , l’adesione delle cellule epiteliiali intestinali.
• La funzione metabolica, grazie a digestione di polisaccaridi complessi con produzione di acidi grassi a catena corta, sintesi di vitamine e aminoacidi, regolazione dell’insulino – resistenza, metabolismo del colesterolo, detossicazione di xenobiotici (cioè di sostanze sintetiche o naturali estranee al nostro organismo).
• La collaborazione allo sviluppo del sistema immunitario mantenendo l’omeostasi e la natura mutualistica con la comunità di microbi residenti nel nostro organismo, contribuendo allo sviluppo di strutture linfoidi e influenzando positivamente l’immunità sistemica con sintesi di sostanze modulanti la tolleranza e la regolazione nella produzione di sostanze infiammatorie e antiinfiammatorie.
• La funzione neuroendocrina con influenza su motilità, modalità sensorie e secretive del tratto gastrointestinale.
• Infine, la funzione farmacomicrobica, con un ruolo nella biodisponibilità, efficacia e tossicità di farmaci assunti.

Le alterazioni del microbiota

Si parla di eubiosi microbiotica quando tra microbiota e organismo umano esiste una condizione di equilibrio che porta all’esecuzione di funzioni complesse con vantaggio reciproco. Si parla, invece di disbiosi microbica quando esiste una condizione di squilibrio numerico e quantitativo del microbiota per cui si altera la barriera intestinale, viene meno la sintesi di molecole utili e microrganismi patogeni presenti metabolizzano composti dannosi all’organismo. Si determinano così una endotossina, cioè una traslocazione batterica o di componenti batterici, e una infiammazione cronica sistemica di basso grado con aumento in circolo di sostanze proinfiammatorie.
Tra le cause della disbiosi microbica troviamo alimentazione scorretta (eccesso di carboidrati, carne rossa, grassi, carenza di vegetali, diete monotematiche); additivi alimentari (residui ormonali, antiparassitari); terapie farmacologiche (antibiotici, IPP,Anti H2,abuso di lassativi,oppioidi, trattamenti ormonali , terapie oncologiche); patologie (malattie epatiche, pancreatriche , vie biliari , gastriche come l’ipocloridie) ; intolleranze alimentari (celiachia e intolleranze al lattosio); parassitosi intestinali; malattia diverticolare; cause neurogene (stati di ansia , alterazioni del ritmo sonno – veglia) ; alterazioni anatomiche intestinali (come by pass, resezioni intestinali).

Cosa può comportare una alterazione dell’ambiente microbico Viene ormai riconosciuto un ruolo della disbiosi microbica nello sviluppo di alcune patologie , disturbi e problemi come : obesità, sindrome metabolica , diabete mellito di tipo 2, patologie cardiovascolari , malattie infiammatorie croniche intestinali (colite ulcerosa e morbo di Crohn) , sindrome dell’intestino irritabile , autismo, malattie reumatiche, infezioni urogenitali, parto pretermine, carcinogenesi, cancro del colon ,patologie allergiche, invecchiamento e patologie muscolari, interferenza con
immunoterapia oncologica o farmacologica , Alzhaimer, malattia di Parkinson, sindrome depressiva e ansia.(1)

Il Microbioma
Alla base di valori superiori alla norma di glicemia, colesterolo e trigliceridi nel sangue, che mettono a rischio la salute del cuore, ci sono spesso cattive abitudini alimentari, scarsa attività fisica e predisposizione genetica. Ma ciò non basta per spiegare completamente la variabilità che si registra nei valori cardiometabolici della popolazione. Infatti, ogni persona risponde a un cibo in maniera diversa. Ad esempio c’è chi presenta picchi immediati di glicemia, che però scendono in breve tempo e chi, invece, ha un assorbimento e un consumo più lenti. E magari si osserva un comportamento opposto con l’assunzione di cibi diversi, anche a parità di calorie. Il metabolismo individuale, ovvero come un corpo converte micronutrienti come grassi e zuccheri in energia, ha forti collegamenti anche col microbioma, cioè il patrimonio di microorganismi specifico di una persona, e in particolare con un gruppo di 30 batteri intestinali, 15 dei quali risultano associati a una dieta sana e a marcatori positivi di salute cardiometabolica.(2)

Al cuore della scienza c’è un equilibrio essenziale fra due atteggiamenti apparentemente contraddittori: un apertura a idee nuove, per quanto bizzarre e controintuitive , e l’esame scettico più spietato di tutte le idee vecchie e nuove. E’ così che si vagliano le verità separandole da ogni asserzione assurda.
Carl Sagan
Sebbene i dettagli più minuti dei nostri abitanti* siano specifici per ciascuno di noi, ai più alti livelli gerarchici tutti noi ospitiamo microbi simili. I batteri che vivono nel nostro intestino, per esempio, sono più simili a quelli che vivono nell’intestino della persona che ci siede accanto che a quelli che ospitiamo sulle nostre nocche. Inoltre malgrado le nostre comunità particolari *, le funzioni che essi esercitano sono di norma indistinguibili. Quello che il batterio A fa per noi forse il batterio B lo fa per il nostro migliore amico*.
Dalle aride e fredde pianure della pelle degli avambracci, alle umide e tiepide foreste dell’inguine, all’ambiente acido e poco ossigenato dello stomaco, ciascuna parte del corpo offre ricetto a quei microbi che possono svilupparsi per sfruttarlo. Persino all’interno di uno stesso habitat , distinte nicchie ospitano diversi gruppi di specie . La pelle, in tutto due metri quadrati, contiene tanti ecosistemi quanti i paesaggi delle Americhe, ma in miniatura. Gli occupanti dell’epidermide ricca di sebo del volto e della schiena sono assai diversi da quelli dei gomiti, secchi ed esposti, quanto le foreste tropicali di Panama lo sono dalle roccie del Gran Canyon. Mentre il volto e la schiena sono dominati da specie che appartengono al genere Propionibacterium,che trovano un fertile terreno nei grassi rilasciati dai fitti pori di queste zone,i gomiti e gli avambracci ospitano una comunità molto diversa . Le aree umide, compreso l’ombellico , le ascielle e l’inguine , sono la dimora delle specie Corynebacterium e Staphylococcus, che amano l’intensa umidità e si nutrono dell’azoto presente nel sudore.
Questa pelle microbica fornisce un doppio strato protettivo al vero interno del corpo, rinforzando l’inviolabilità della barriera costituita dalle cellule dell’epidermide. I batteri invasori dalle intenzioni malvagie combattono per porre piede in queste protette città di

* I batteri (nda)
confine del corpo , e quando ci provano devono far fronte a un attacco di armi chimiche . Forse anche più vulnerabili all’invasione sono i tessuti molli della bocca che devono resistere alla colonizzazione da parte di una marea di intrusi contrabandati sul cibo e che galleggiano in aria.
Dalla bocca dei volontari, i ricercatori che lavorano al Progetto Microbioma Umano non hanno preso solo n campione, ma ben nove, ciascuno da un punto leggermente diverso. Si è scoperto che questi nove siti hanno comunità * visibilmente diverse nel raggio di pochi centrimetri l’uno dall’altro, costituite da circa 800 specie di batteri dominanti dallo Streptococcus e da una manciata di altri gruppi. Lo Streptococcus gode di una pessima fama, dovuta a molte specie che provocano malattie, dalla infezione alla gola, alla fascite necrotizzante mangia – carne. Tuttavia moltre altre specie di questo genere si comportano in maniera impeccabile, cacciando i maligni rivali da questo vulnerabile ingresso del corpo. Ovviamente queste esigue distanze tra i siti campione all’interno della bocca ci possono apparire insignificanti , ma per i microbi si tratta di ampie pianure e catene montuose , con climi tanto diversi quanto quelli del Nord della Scozia e del Sud della Francia.

Possibilità di guarigione con il trasferimento da donatore sano a ricevitore malato
L’immunoterapia è l’ultima frontiera – già applicata – della lotta ai tumori. Ma come ricordato anche dal Premio Nobel James Allison, occorre migliorarne l’efficacia. Al momento, infatti, all’incirca 1 paziente su 2 non risponde come dovrebbe. A cosa si deve questa percentuale di insuccesso? Alla presenza di altri inibitori o alla penuria di mutazioni: un tumore che ne presenta poche risponde meno all’immunoterapia. Perciò ricercatori e oncologi ragionano sulle modalità per aumentare i tassi di successo e avvicinarsi all’obbiettivo finale: se non poter guarire il cancro, renderlo una malattia cronica. Oltre che dalla possibilità di comporre un «cocktail» di queste molecole o di ricorrere all’immunoterapia prima di un intervento chirurgico (neoadiuvante), un’opportunità potrebbe derivare dalla «manomissione» del microbiota intestinale. Un’operazione che passerebbe dal trapianto fecale, al momento in uso nella pratica clinica per curare le infezioni intestinali provocate dal batterio Clostridium difficile.

Il trapianto di microbiota intestinale è il il processo attraverso il quale le feci prelevate da un individuo sano vengono trasferite nell’intestino di una persona malata. Obbiettivo: ristabilire una comunità microbica sana. In questo caso, come donatori sono stati scelti dei pazienti con la stessa malattia, che avevano però risposto alla terapia con pembrolizumab. Una scelta compiuta che offre un elemento in più a supporto dell’ipotesi che la flora batterica intestinale possa avere un ruolo nella risposta all’immunoterapia. Una volta esclusa la possibilità di trasferire dei patogeni, la procedura è stata completata mediante una colonscopia. A seguire, i pazienti sono stati trattati con lo stesso farmaco. Soddisfacenti i risultati ottenuti. «Abbiamo dimostrato che, alterando la composizione del microbiota intestinale, è possibile migliorare la risposta all’immunoterapia – afferma Giorgio Trinchieri, capo del laboratorio di immunologia integrata dei tumori del National Institute of Health -. Serviranno nuove ricerche per identificare i microrganismi responsabili della resistenza alle cure e comprendere i meccanismi coinvolti. Ma oggi abbiamo un elemento in più per affermare che il microbiota può rappresentare un target di intervento anche nelle cure oncologiche».(4)
Psicobiota: batteri intestinali che influenzano il cervello e l’umore
Nel nostro intestino è presente una rete di 500 milioni di neuroni che il direttore del dipartimento di anatomia e biologia della Columbia University, Michael D. Gershon, ha ribattezzato il nostro secondo cervello. Una metafora impropria, se paragoniamo le sue funzioni a quelle del sistema nervoso centrale, composto di circa 85 miliardi di neuroni e capace di creatività artistica e linguaggio articolato. Ma non del tutto fuori luogo, perché il sistema nervoso enterico è in grado di controllare in autonomia la muscolatura interna dell’intestino, tramite la trasmissione di segnali nervosi, e di produrre sostanze che entrano in circolo e oltrepassano la barriera emato-encefalica che protegge il cervello. Si stima che il 90% della serotonina, un ormone neurotrasmettitore associato al buonumore e coinvolto in disturbi depressivi e psichiatrici, sia prodotta nell’intestino.

Sistema nervoso enterico e centrale comunicano tramite il nervo vago, il sistema immunitario, il sistema endocrino e si influenzano reciprocamente, a volte mandando in altalena il nostro umore. Stati di ansia e stress ad esempio aumentano la motilità intestinale e nei casi più severi un eccessivo rilascio di citochine provoca uno stato di infiammazione della mucosa intestinale. Ma vale anche il contrario. La sindrome dell’intestino irritabile aumenta non solo la produzione di serotonina ma anche dell’enzima deputato a demolirla: questo può provocare una diminuzione del tasso di serotonina nel sistema nervoso centrale, con conseguente insorgenza di depressione.

Anche nelle persone all’interno dello spettro autistico sono spesso stati osservati problemi digestivi, mentre i pazienti affetti da Parkinson sono comunemente interessati da costipazione. I ricercatori hanno anche notato che un aumento dei disturbi depressivi è associato a un eccessivo uso di antibiotici, che fanno piazza pulita dei microrganismi che abitano dentro di noi, sia quelli cattivi, sia quelli buoni.

Nel nostro intestino albergano miliardi di batteri, virus, funghi e archaea che svolgono funzioni che il nostro organismo non sarebbe in grado di svolgere da solo. 2 chili di microrganismi che ci aiutano a digerire e che producono sostanze benefiche per il sistema immunitario. Microbiota è il nome che è stato assegnato all’insieme dei nostri piccoli ma numerosi inquilini, se si pensa che sono circa 20 milioni i geni che li compongono, un’enormità se comparati ai 20.000 del solo Dna umano. Il nostro corpo più che un organismo è un vero e proprio ecosistema cooperativo, olobionte alcuni lo chiamano, frutto di una co-evoluzione in corso da milioni di anni.

Jeroen Raes, microbiologo dell’università cattolica di Leuven, in un lavoro del 2019 su Nature Microbiology ha trovato che le persone affette da depressione presentano una carenza di due specie di batteri intestinali. Secondo questo recente filone di ricerca, il microbiota potrebbe essere quel tramite attraverso cui l’intestino e il cervello si influenzano reciprocamente. Proprio nelle sostanze prodotte da alcuni batteri intestinali, che compongono quello che è stato ribattezzato lo psicobiota, potrebbero risiedere i segreti per lo sviluppo di nuovi farmaci, gli psicobiotici, contro alcune malattie neurodegenerative e disturbi psichiatrici.

Esperimenti sui topi hanno mostrato che la presenza di certi microbi negli esemplari giovani condiziona la loro risposta allo stress da adulti. Addirittura il trapianto di feci ha mostrato che topi sani a cui venivano trapiantate feci di pazienti affetti da Parkinson, schizofrenia, autismo e depressione sviluppavano sintomi tipici di questi disturbi, mentre trapiantando feci di pazienti sani gli stessi sintomi nei topi venivano attenuati.

Secondo un reportage pubblicato su Science, l’amminoacido triptofano prodotto da diversi batteri intestinali potrebbe ricoprire un ruolo centrale. La serotonina viene sintetizzata a partire dal triptofano, ma a partire da quest’ultimo si ottiene anche la chinurenina, una sostanza che reagisce producendo molecole tossiche per i neuroni. Secondo John Cryan, neurofarmacologo dello University College di Cork in Irlanda, inventore del termine psicobiotico, le persone affette da depressione convertono troppo triptofano in chinurenina e troppo poco in serotonina: sarebbe questo uno dei meccanismi attraverso cui le modificazioni del microbiota influiscono sulla salute mentale.

La start-up statunitense Holobiome, fondata nel 2015 da Phil Strandwitz quando era ancora uno studente di microbiologia, è una delle tante iniziative imprenditoriali che ha puntato sullo sviluppo di terapie farmacologiche ricavate dallo studio del microbiota umano. Holobiome ha puntato su una serie di microrganismi in grado di produrre una sostanza, l’acido gamma-amminobutirrico (Gaba), che è anche un neurotrasmettitore inibitore dell’attività neurale, la cui scorretta regolazione è implicata nella depressione e in altri disturbi mentali. Assieme a Gaba questi batteri producono altre molecole che quelli della Holobiome credono siano benefiche per chi è affetto da depressione e altri disturbi mentali. Nonostante le evidenze preliminari su topi e qualche riscontro su pazienti, hanno già coperto con brevetto la loro proposta e ora puntano alla sperimentazione clinica sull’uomo.

Lo sviluppo di farmaci contro l’Alzheimer e altri disturbi neuropsichiatrici vive da diversi anni una fase di stallo e i microbi dentro di noi potrebbero contenere risposte promettenti, non solo per trattare disturbi intestinali che hanno una componente neurologica come la costipazione e alcune forme di mal di pancia, ma anche disturbi d’ansia, insonnia, autismo, schizofrenia, epilessia, Alzheimer e Parkinson, e ancora allergie e obesità.

Detta così suona un po’ come la panacea di tutti i mali e infatti l’atmosfera che si è creata intorno al microbiota è molto simile a “una sfrenata corsa all’oro”, usando le parole, riportate da Elizabeth Pennisi su Science, del microbiologo dell’Università di San Diego della California Rob Knight. Miliardi di dollari stanno venendo investiti da intrepidi venture capitalists in questo settore: “Alcuni concetti sono molto interessanti e supportati da molte evidenze” commenta Knight, “ma altri non lo sono eppure ricevono lo stesso finanziamenti”.

Molti trattamenti del microbiota sono ancora classificati come probiotici, categoria per la quale non esistono le stesse restrizioni e gli stessi controlli che sono necessari per i farmaci, che devono prima superare tutti i test clinici controllati e randomizzati per dimostrare la loro efficacia e poi venire approvati dalle istituzioni competenti (la Food and Drug Administration negli Stati Uniti, l’Agenzia italiana del farmaco in Italia).

C’è ancora molto da scoprire sul microbiota e su come possa essere legato non solo alla salute mentale ma anche a stati di infiammazione, al corretto funzionamento del sistema immunitario e persino all’insorgenza di tumori. Proseguono infatti gli studi dello Human Microbiome Project, volti a comprendere l’identikit genetico del microbiota umano, individuando linee di ricerca e di sviluppo di trattamenti sempre più promettenti.

I microrganismi che vivono nel nostro apparato digerente per milioni di anni sono co-evoluti con noi e con gli esseri viventi da cui discendiamo. È ragionevole ritenere che tra il nostro cervello e questi batteri esista una forma di comunicazione basata su segnali chimici e molecolari quasi interamente da scoprire.

L’ansia e la paura ci fanno torcere le budella, così come la felicità ci fa sentire le farfalle nello stomaco. A volte è proprio vero che ragioniamo con la pancia. Il cervello del resto, come ha mostrato il neuroscienziato Antonio Damasio, non sarebbe in grado di prendere decisioni razionali in assenza di emozioni. Alcuni segnali chimici di questi sentimenti nascono nell’intestino, dove sistema nervoso enterico e microbiota favoriscono o inibiscono la produzione di ormoni, neurotrasmettitori, e altre molecole, alcune delle quali arrivano direttamente alle sinapsi cerebrali e ci fanno sapere, di giorno in giorno, quanto è storta la nostra luna.

Bibliografia

1) https://www.gvmnet.it/press-news/news-dallestrutture/microbiota-e-microbioma-differenza
2) Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals – Francesco Asnicar, Gianmarco Piccinino,Mireia Valles – Colomer, Adrian Tett, et. Al. Nat Med. 2021 Feb; 27(2): 321–332.
3) I batteri della felicità ,perche i microbi del nostro corpo sono la chiave per la salute e il benessere – Anna Collen – Hoepli 2017
4) Immunoterapia: potenziarne l’effetto con il trapianto di microbiota Fabio Di Todaro 17-02-2021 magazine , fondazione Veronesi
5) Psicobiota: batteri intestinali che influenzano il cervello e l’umore , Francesco Suman 20 Maggio 2020 Università di Padova