TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELL’INSONNIA: I NUOVI FARMACI
Di Antonino Annetta

Un recente studio del Central State Medical Academy di Mosca e pubblicato quest’anno su
Neuroscience and Behavioral Psychology ha evidenziato che su 119 pazienti ricoverati per Covid 19
il 28% presentava una forma ansioso depressiva grave, il 27% una riduzione della qualità del sonno
ed il 73% sensazione di affaticamento.
Tra i trattamenti farmacologici attualmente in uso, i modulatori non benzodiazepinici del recettore
GABAA, quali lo zolpidem, sono considerati i farmaci di elezione per il trattamento dell’insonnia.
Questi farmaci hanno una breve durata d’azione, per cui risultano più efficaci nell’indurre il sonno,
piuttosto che nel mantenerlo. Tuttavia, possono facilmente indurre dipendenza specialmente
quando vengono utilizzati per più di quattro settimane e tale rischio aumenta con l’aumentare della
dose e del trattamento.
L’olio essenziale di lavanda
Vengono pubblicizzati molto spesso trattandosi di farmaci senza obbligo di ricetta medica,
medicinali a base di olio essenziale di lavanda proveniente da una pianta denominata Lavandula
Angustofilia Mill.

Il Comitato per i medicinali di origine vegetale dell’EMA (HMPC) ha riportato che l’impiego dei
medicinali contenenti lavanda olio essenziale per conciliare il sonno si basano sull’uso tradizionale
a significare che, nonostante le prove scaturite dagli studi clinici siano insufficienti, l’efficacia del
farmaco è plausibile a seguito dell’uso consolidato da almeno trent’anni.
Ciò vuol dire che sebbene l’olio essenziale di lavanda abbia mostrato un potenziale effetto su ansia,
stress e insonnia, il numero di pazienti che hanno partecipato a ciascuno studio era troppo limitato
per poter stabilire un effetto. Pertanto, le conclusioni dell’HMPC sull’impiego dei medicinali
contenenti lavanda olio essenziale si basano sul loro impiego di lunga data.

Tre piante efficaci per il trattamento dell’insonnia
In una revisione del 2021 (1) sono state analizzate 23 piante utilizzate per il trattamento
dell’insonnia dimostrando che nella maggior parte degli studi esistono delle evidenti differenze
metodologiche che impediscono, di fatto, una valutazione probante. In ogni caso gli Autori dello
studio evidenziano che per tre piante, valeriana, passiflora e Whitania Somnifera e per
l’associazione luppolo-passiflora ci sono prove interessanti di efficacia.
Considerato l’elevato numero di pazienti affetti da insonnia e visti i limiti delle opzioni di
trattamento ad oggi in uso, la ricerca scientifica sta cercando da tempo alternative terapeutiche ai
medicinali tuttora in uso.

Il sistema dell’Orexina
Alla fine degli anni Novanta sono cominciati gli studi sugli antagonisti dell’orexina sulla base
dell’attività di questi neuropeptidi nella regolazione del ciclo sonno-veglia arrivando
all’approvazione della FDA nel 2014 del suvorexant e successivamente del lemborexant.
Il sistema dell’Orexina è costituito da due recettori accoppiati a proteine G,chiamati Orexina 1
(OX1R) e Orexina 2 (OX2R) e due neuropeptidi agonisti: Orexina A (OX-A) e Orexina B (OX-B). Il
recettore OX1R è altamente specifico per l’Orexina A e il recettore OX2R ha la stessa affinità per
l’Orexina A e B.

La genesi di questa convenzione di denominazione deriva dalla parola greca “orexis” che significa
appetito, grazie alla capacità di OX-A e OX-B di modulare il comportamento alimentare nei ratti a
livello del SNC.
Da questi risultati e dalla localizzazione dei neuroni che producono Orexina nell’ipotalamo i
ricercatori hanno ipotizzato che i neuropeptidi dell’Orexina fossero regolatori chiave del
comportamento alimentare e del dispendio energetico; perciò, il sistema dell’Orexina ha destato
interesse nella comunità scientifica quale potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dei
disturbi dell’obesità, ma anche ansia e sonno-veglia.

La prova genetica su roditori, cani ed esseri umani ha dimostrato un nesso causale tra la disfunzione
del sistema dell’Orexina e la narcolessia. È stato dimostrato che gli antagonisti OX2R selettivi (2-
SORA) oppure gli antagonisti duali OX1R/OX2R (DORA) inducono il sonno, mentre antagonisti OX1R
selettivi (1-SORA) sono in gran parte privi di effetti sul sonno.

Il Daridorexant
Ai due DORA già approvati dalla FDA si è aggiunto recentemente anche il daridorexant per il quale
il Chmp ha adottato parere positivo per il trattamento di pazienti adulti con insonnia caratterizzata
da sintomi presenti da almeno tre mesi con impatto considerevole sull’attività diurna.
Daridorexant al dosaggio di 25 mg e 50 mg ha migliorato il sonno nei pazienti con disturbo da
insonnia, secondo i risultati di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di
fase 3 pubblicati su “Lancet Neurology”, alla dose di 50 mg ha anche migliorato il funzionamento
diurno.
Si tratta del primo farmaco per questa indicazione che dimostra tale duplice azione, caratterizzata
dal favorire il sonno notturno senza determinare effetti negativi sullo stato di veglia diurna. In
particolare, daridorexant 50 mg ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi negli
endpoint primari di insorgenza e mantenimento del sonno, nonché negli endpoint secondari del
tempo totale di sonno e sonnolenza diurna.

Daridorexant: lo studio
I ricercatori hanno condotto gli studi multicentrici (2) in 156 siti di 17 Paesi tra gli adulti con disturbo
di insonnia. Tra il 4 giugno 2018 e il 25 febbraio 2020 hanno assegnato in modo casuale 930
partecipanti in un rapporto 1: 1: 1 a daridorexant 50 mg, 25 mg o placebo nel primo studio. Tra il 29
maggio 2018 e il 14 maggio 2020, hanno assegnato in modo casuale in un rapporto 1: 1: 1 924
partecipanti a daridorexant 25 mg, 10 mg o placebo nel secondo studio.
In entrambi gli studi, i partecipanti hanno ricevuto l’intervento ogni sera per 3 mesi, con
partecipanti, ricercatori e personale del sito in cieco per l’assegnazione del trattamento. Il
cambiamento rispetto al basale nel tempo di veglia dopo l’insorgenza del sonno (WASO) e la latenza
al sonno persistente (LPS), valutati tramite polisonnografia, ai mesi 1 e 3 sono serviti come endpoint
primari.
Il cambiamento rispetto al basale nel tempo di sonno totale auto-riferito e il punteggio del dominio
della sonnolenza del questionario sui sintomi e gli impatti diurni dell’insonnia (IDSIQ) ai mesi 1 e 3
sono serviti come endpoint secondari.

Daridorexant: i risultati del primo studio
Nel primo studio, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione di WASO e LPS tra i
partecipanti che hanno ricevuto daridorexant 50 mg rispetto al placebo al mese 1, così come tra
coloro che hanno ricevuto daridorexant 25 mg rispetto al placebo ai mesi 1 e 3.
Coloro che hanno ricevuto daridorexant 50 mg hanno mostrato un miglioramento significativo del
tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, così come in tutti i domini di funzionamento diurno
ISDIQ con un alto livello di coerenza dei punteggi ai mesi 1 e 3 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto
placebo.

Inoltre, coloro che hanno ricevuto daridorexant 25 mg hanno mostrato un miglioramento
significativo del tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, ma non dei punteggi del dominio
della sonnolenza IDSIQ rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo.I miglioramenti nel
funzionamento diurno di daridorexant 50 mg sono aumentati progressivamente nei tre mesi dello
studio.

Daridorexant: i risultati del secondo studio
Nel secondo studio, il gruppo daridorexant 25 mg ha mostrato una significativa riduzione della
WASO rispetto al gruppo placebo ai mesi 1 e 3; tuttavia, Mignot e colleghi non hanno osservato
differenze significative in termini di LPS ai mesi 1 o 3.
Il gruppo daridorexant 25 mg aveva migliorato significativamente il tempo di sonno totale autoriferito ai mesi 1 e 3, ma non i punteggi del dominio di sonnolenza IDSIQ riseptto al gruppo palcebo.
I ricercatori, inoltre, non hanno osservato differenze significative tra i partecipanti al gruppo
daridorexant 10 mg per WASO, LPS, tempo di sonno totale auto-riferito o punteggi del dominio della
sonnolenza IDSIQ rispetto al gruppo placebo. In tutti i gruppi di trattamento le proporzioni delle fasi
del sonno sono state preservate, in contrasto con i risultati riportati con gli agonisti del recettore
delle benzodiazepine.

Daridorexant: il profilo di sicurezza
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza I gruppi di trattamento hanno avuto un’incidenza
complessiva comparabile di eventi avversi. In tutti i gruppi, la rinofaringite e la cefalea
rappresentavano gli eventi avversi più comuni (manifestatisi in oltre il 5% dei partecipanti). N
on ci sono stati aumenti dose-dipendenti degli eventi avversi in tutto l’intervallo di dosaggio, tra cui
sonnolenza e cadute. Inoltre, non sono stati osservati effetti di dipendenza, insonnia di rimbalzo o
astinenza dopo una brusca interruzione del trattamento.

In tutti i gruppi di trattamento, gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento
sono stati numericamente più frequenti con placebo rispetto a daridorexant.

1) Silvia Borrás , Isabel Martínez-Solís , José Luis Ríos. Medicinal Plants for Insomnia Related to
Anxiety: An Updated Review Planta Med. 2021 Aug;87(10-11):738-753.
2) Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Let al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with
insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled,
phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022; 21:125-39. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00436-1